病原菌やウイルスから体を守る腸管免疫系

体内にありながらも外界とつながる臓器であることから、“内なる外”とも表現される「腸管」。

常に、多くの病原菌やウイルスといった、外界から侵入する異物にさらされているため、そうした外来異物に対する独自の生体防御機能「腸管免疫系」を発達させています。

今回は、腸管免疫系の基本構造や機能から、近年の研究で明らかにされてきた、腸内細菌が腸管免疫系に及ぼす影響などについてご紹介します。

上皮層と粘膜固有層の二重のバリア

腸管は、表面（腸管の管腔側）から順に、粘液層、上皮層、粘膜固有層という構造になっています。

上皮層では、腸管上皮細胞同士が隣の細胞と強固に結合して「タイトジャンクション」を形成し、管腔にある異物を侵入させない仕組みになっているだけでなく、上皮細胞の一種である杯細胞が粘液を産生したり、小腸に存在するパネート細胞が抗菌ペプチドを産生したりします。

さらには、細胞表面に存在する糖鎖と粘液層内の微生物とが相互作用し、病原菌からの感染を阻害するなどのバリア機能を果たしています。

また、その下層にある粘膜固有層には、T細胞やB細胞、樹状細胞といった多くの免疫細胞が存在し、バリア機能を担っているのです。

このように、上皮層の腸管上皮細胞による一次バリアと、粘膜固有層の免疫細胞による二次バリアによって「腸管バリア機構」が構成されています。

そして、粘液層には腸内細菌が存在します。

その腸内細菌も、腸管免疫系の発達調整や免疫そのものに作用することが、これまでの研究でわかってきました。

腸内細菌も腸管免疫系に影響を及ぼしている

腸管免疫系の発達調整に関連する研究によると、腸内細菌が存在しない無菌動物では、リンパ組織が小さく、IgA抗体産生も少ないことや、腸管上皮細胞のターンオーバーが少なく、リンパ球も少ないことなどから、腸内細菌の存在が腸の構造や免疫系の発達に関連する可能性が示されています。

また、特定の腸内細菌が、小腸上皮細胞であるパネート細胞の抗菌ペプチド産生を誘導するという研究結果も報告されています。

免疫への作用としては、特定の腸内細菌が、異物を排除する指令を出して免疫を活性化させるヘルパーT細胞を誘導することがわかっています。

その一方で、Clostridium（クロストリジウム）属の菌が、過剰な免疫を防ぐ制御性T細胞（Treg）を誘導することも明らかになっています。

これら以外にも、自然リンパ球が腸内細菌の刺激によって、サイトカインを産生することや、特定の腸内細菌が定着することによって小腸内でのIgA抗体産生が促進されることも知られています。

腸内細菌は、こうして正の免疫応答と負の免疫応答を誘導することにより、腸管免疫系の恒常性を維持することに役立っています。

しかし同時に、腸内細菌はさまざまな疾患にも関わっており、直接的または間接的に腫瘍形成に作用することもわかっています。

例えば、Fusobacterium（フソバクテリウム）属nucleatum（ヌクレアタム）種が癌の発生に関わるβ‐カテニン系経路を活性化して、腫瘍形成を促進させることや、特定の腸内細菌が産生する毒素により、細胞攻撃性のあるヘルパーT細胞の一種「Th17細胞」が増加して腫瘍形成を促進させることなどがわかっています。

このように、腸内細菌は腸管上皮細胞や免疫細胞などとクロストークすることによって、腸管免疫系の恒常性維持に役立っている一方で、腸内細菌叢（腸内フローラ）のディスバイオシス（細菌構成の異常）によっては免疫作用を通じて疾患を引き起こすなど、生体の免疫機構に大きな影響を及ぼしているのです。

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